EEUU, 4 de enero de 2022: Las inmunodeficiencias combinadas graves son un conjunto de dolencias genéticas en las que la función de los

linfocitos T y B está alterada. Como resultado, los pacientes que poseen estas enfermedades, conocidos como «niños burbuja», corren el riesgo de sufrir infecciones de todo tipo desde los primeros meses de vida, lo que afecta a su desarrollo y puede provocarles la muerte si no se tratan.

La terapia de elección, en muchos casos, es el trasplante de células madre hematopoyéticas de la médula ósea (capaces de producir los diferentes elementos celulares de la sangre procedentes de una persona sana compatible.

Sin embargo, el trasplante de células madre es un proceso arriesgado, en el que algunos de los pacientes pueden morir. Además, existe el riesgo de rechazo inmunitario, que debe controlarse con medicación. Por esta razón, en la última década se han desarrollado diferentes estrategias de terapia génica para ofrecer una opción curativa más segura.

Gracias a estos novedosos tratamientos, múltiples niños con ciertos tipos de inmunodeficiencias graves han podido curarse.

Ahora, científicos de Estados Unidos presentan en la revista *The New England Journal of Medicine* una nueva terapia génica para los pequeños que sufren una inmunodeficiencia combinada grave específica, provocada por la deficiencia de la proteína Artemis (ART-SCID). Esta dolencia rara está causada por mutaciones en el gen *DCLRE1C*, que afecta a la síntesis de dicha molécula y, como consecuencia, a la funcionalidad de linfocitos T y B. Así, las células inmunitarias dejan de ser efectivas a la hora de luchar contra los microorganismos y demás elementos extraños al cuerpo humano. Además, los niños con esta enfermedad responden mal al trasplante con células madre, por lo que la terapia génica supone un gran avance para ellos.

La terapia génica se evaluó en un ensayo clínico de fase 1-2 en el participaron 10 infantes recién diagnosticados de ART-SCID mediante cribado neonatal (por lo que aún no habían sufrido los efectos de la enfermedad) y con una edad inferior a 5 años. Cuatro de ellos eran nativos americanos de las tribus navajo y apache, donde las mutaciones del gen *DCLRE1C* son más frecuentes. A todos se les administró al principio dosis bajas de un medicamento, busulfán, para disminuir de forma intensa la producción de células sanguíneas de la médula ósea. En este estudio tan solo se pautó un 25 por ciento de la dosis habitual de busulfán porque las células que se administraban eran las propias de los pacientes y no de otras personas, por lo que el riesgo de rechazo inmunitario era mínimo.

A continuación, se inyectaron a los niños sus propias células madre hematopoyéticas (caracterizadas por el marcador CD34) que habían sido extraídas antes y modificadas genéticamente en el laboratorio para incorporar el gen *DCLRE1C* sin mutaciones. Esto se consiguió mediante el empleo de vectores derivados de lentivirus, que introdujeron el gen al infectar a las células. Tras el tratamiento, se realizó un seguimiento mínimo de un año en todos los participantes, que llegó a ser de más de dos años en seis de ellos en la fecha de publicación del estudio.

En todos los niños con ART-SCID que recibieron la terapia génica se consiguió que produjeran linfocitos T y B funcionales, con la versión corregida del gen *DCLRE1C*. En concreto, los investigadores detectaron la producción de glóbulos blancos a los 42 días tras la administración de las células madre y la de linfocitos T y B entre las 6 y 16 semanas. Todos necesitaron tan solo una infusión de las células madre, excepto un niño que requirió dos porque sufría una infección persistente por citomegalovirus antes de que recibiera la terapia génica. Uno de los efectos adversos que se detectó al aplicar la terapia, la destrucción de glóbulos rojos por autoinmunidad, apareció en cuatro de los pacientes, pero esta se resolvió con el tiempo.

Cinco de los seis niños a los que se les hizo un seguimiento de al menos dos años tuvieron una recuperación completa de la inmunidad por linfocitos T en una media de 12 meses. Cuatro pacientes a lo que se les siguió también durante al menos dos años poseían también una función completa de los linfocitos B, por lo que ya no tuvieron que seguir con el tratamiento estándar (inmunoglobulina) para combatir las infecciones y pudieron recibir las vacunas infantiles adecuadas para su edad.

Además, transcurrido cierto tiempo, todos ellos empezaron a llevar una vida normal, sin la necesidad de tomar medidas especiales para protegerse de los microorganismos. Tampoco padecían las típicas infecciones repetidas en el tiempo que ocasiona dicha inmunodeficiencia. Se trata de una evolución mucho más favorable que la que se da en los afectados por la enfermedad y que reciben un trasplante de células madre en las que la recuperación de los linfocitos B puede no ser completa. Por ahora todos los niños están sanos, aunque será necesario prolongar el seguimiento para asegurarse de que los pacientes se han curado definitivamente de la inmunodeficiencia y no aparecen efectos adversos inesperados.

El tipo de terapia génica empleada para corregir a las células con el gen defectuoso y así curar la grave inmunodeficiencia en los niños puede aplicarse en otras enfermedades genéticas similares y probablemente en los próximos años aparecerán nuevos estudios que muestren la curación de pacientes afectados por ellas.